本周最新文献速递20211212

本周最新文献速递20211212

一、精细解读文献一

文献题目： Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

不想看英文题目： 肌萎缩侧索硬化中常见和罕见变异关联分析确定了 15 个具有不同遗传结构和神经元特异性的风险位点

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 肌萎缩侧索硬化 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病，每 350 人中就有一人受到影响。约 10% 的 ALS 患者有 ALS 家族史，说明 ALS 具有明显的遗传倾向，但目前对其遗传学研究相对较少；

结论：

总共涉及 117 个研究队列、 27,205 名 ALS 患者、110,881 名欧洲血统的对照、 10,461,755 个变异位点；
在欧洲血统样本中总共鉴定了 12 个显著基因座，与亚洲血统样本荟萃分析后，鉴定了 15 个显著基因座。其中 8 个基因座以前被报道过与 ALS 相关（C9orf72、UNC13A、SCFD1、MOBP - RPSA、KIF5A、CFAP410、GPX3 - TNIP1 和 TBK1）；

利用全基因组测序 (WGS) 对 ALS 进行罕见变异的关联分析和负荷检验（burden testing），发现基因 NEK1 超过显著阈值（P = 4.9 × 10^-8 ）
为了评估罕见变异位点是否驱动 15 个常见变异，作者结合了常见和罕见变异结果对显著基因座内的基因进行优先排序，结果可以分为四类。
- 第一、低频位点驱动周围的常见变异位点达到显著水平。以低频位点 rs80265967（SOD1、p.D90A;）和 rs113247976（KIF5A，p.P986L）为例，这两个位点已被报道为ALS 的风险位点，且位于常见变异显著基因座内，说明基于 GWAS 的常见变异关联分析可有效鉴定疾病的关键基因（虽然常见变异不一定是真正的 causal 位点）；
- 第二、SNP 可以标记高致病性重复扩增。以 rs2453555 为例，该位点与同个基因座上的重复扩增 GGGGCC 高度连锁（LD），对 GGGGCC 进行条件分析后，没有显著信号出现，说明 GGGGCC 才是真正的因果变异位点；
条件分析教程：https://www.cnblogs.com/chenwenyan/p/10278893.html
- 第三、常见变异和罕见变异共同影响疾病，且彼此之间对疾病的影响是独立的。
- 第四、既不通过罕见变异位点也不通过重复扩增变异，而是通过 eQTL 或 mQTL 效应调控靶基因增加疾病风险；
为了探究 ALS 相关的变异位点是否与疾病进展和疾病发病年龄有关，作者对 ALS 位点与疾病进展和发病年龄进行 meta 分析以及风险评分（PRS），结果显示 ALS 常见变异位点与疾病进展和发病年龄无关，但罕见变异的分析表明 C9orf72 上的重复扩增使得疾病进展更快（HR = 1.45，95% CI = 1.28–1.65，P = 1.2 × 10^-8）、且发病年龄较早（b = -2.62，se = 0.77，P = 6.4 × 10^-4）

对 ALS 和神经退行性疾病进行遗传相关性分析，结果显示 ALS 与多个神经退行性疾病显著相关： ALS 和进行性核上性麻痹(r_g = 0.44, s.e. = 0.11, P = 1.0 × 10^-4)、ALS 和阿尔兹海默 (r_g = 0.31, s.e. = 0.12, P = 9.6 × 10^-3)、ALS 和帕金森 (r_g = 0.16, s.e. = 0.061, P = 0.011）；

使用 MAGMA 对 ALS 进行组织和细胞富集分析，发现 ALS 显著富集在脑组织中，用 FUMA 的单细胞测序数据进一步分析发现 ALS 主要富集在脑组织的神经元中，说明驱动 ALS 疾病主要是神经元而非免疫性相关的组织和细胞；

作者随后使用 Downstreamer 对 ALS 相关的基因进行通路富集分析，结果显示 ALS 主要富集在 “大脑皮质萎缩”（P = 1.8 × 10^-8）、“异常神经系统电生理学” ( P = 4.1 × 10^-7 ) 和 “远端肌萎缩” ( P = 8.6 × 10^-7）等通路上以及与“膜运输”（P = 4.2 × 10^-6）、“高尔基体运输”（P = 1.4 × 10^-5）、“自噬”（P = 3.2 × 10^-5）等生物学过程相关；
对 ALS 与多种危险因素进行孟德尔随机化分析（MR），MR 结果表明胆固醇水平与 ALS 风险存在正向因果关系（b = 0.15，se = 0.04，P = 3.2 × 10^-4)，受教育时长对 ALS 有负向因果关系（P = 2.0 × 10^-4）；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00973-1

公开的资料：

summary 数据：https://www.projectmine.com/research/download-data/

二、精细解读文献二

文献题目： Proximal and distal effects of genetic susceptibility to multiple sclerosis on the T cell epigenome

不想看英文题目： 多发性硬化遗传易感位点对 T 细胞表观基因组的近端和远端影响

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意义： 多发性硬化症 (MS) 是一种复杂的中枢神经系统炎症性疾病。全基因组关联研究 (GWAS) 鉴定了 232 个独立遗传易感位点，但对这些位点的功能解释仍然有限。为此，作者从多发性硬化症患者中分离 CD4⁺ T 细胞，建立 CD4⁺ T 细胞 DNA 甲基化数量性状基因座（mCpG），以加深对 MS 疾病的理解；

结论：

从 MS 患者的原代 CD4⁺ T 细胞中提取 769,699 个 DNA 甲基化位点，并鉴定了 107,922 对 mCpG-mSNP（影响 DNA 甲基化的 SNP 位点），其中 40,853 对 mCpG-mSNP 存在于 BLUEPRPINT 研究队列中，BLUEPRPINT 显示有 38,776 (95%) 对作用方向相同，33,128 (81%) 对达到名义上的显著 ( p < 0.05)，25,544 (63%) 对经 FDR 校正后显著；

对 cis-mQTL 和 MS 易感位点进行共定位分析，发现 19 个 MS 基因座和 43 个 cis-mQTL 共定位（后验概率 >0.8）。43 个 cis-mQTL中，有 8 个存在于 BLUEPRINT 研究队列中，7 个在 BLUEPRINT 队列中被重复出来；
为了探究 43 个 cis-mQTL 与 MS 共定位的易感基因是否有相关性，作者进行了 RNA 测序，结果显示 MS 易感基因 ANKRD55 的表达水平与其中一个 cis-mQTL 基因座的甲基化水平显著负相关，最显著的甲基化位点为 cg21124310 。此外，该基因座上的易感位点 rs7731626-G 被报道与 ANKRD55 表达水平上调显著相关。
对 rs7731626 、cg21124310、ANKRD55 表达水平进行中介效应分析，中介效应分析结果表明 rs7731626-G对 ANKRD55 表达的影响是通过 cg21124310 甲基化的影响介导的；

对 trans-mQTL 和 MS 易感位点进行共定位分析，发现 MS 易感位点 rs3809627 和 PRDM8 基因转录起始位点侧翼区域的三个 trans-mQTL 位点 (cg27018912、cg19409579 和 cg04235768) 共定位（后验概率 >0.95），其中 cg19409579 甲基化水平与 PRDM8 mRNA 表达显著相关；

对 MHC 区域中的 MS 易感位点进行多基因评分，并将评分结果与甲基化位点进行全甲基化关联分析 (MWAS)，MWAS 显示 MS 的 MHC 多基因评分与 55 个 CpG 的甲基化水平显着相关（FDR < 0.05）。大多数显著的低甲基化 CpG 位于 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 基因转录起始位点内或周围的 CpG 岛上，大多数高甲基化 CpG 位于 HLA-DRB5、HLA-DRB6 和LOC101929163 上；

除了研究 MHC 区域的多基因评分与甲基化位点的相关性，作者还研究了非 MHC 区域的多基因评分，但没有找到显著相关的甲基化位点。但在总的多基因评分（MHC 多基因评分 + 非 MHC 多基因评分）中发现 38 个 CpGs 与之显著相关，其中 cg16050799 位点均与 MHC 和非 MHC 多基因评分显著相关，说明 cg16050799 可能是影响 MS 的关键位点；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27427-w

公开的资料：

summary数据：https://doi.org/10.7303/syn26339302

三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

文献题目： Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution

不想看英文题目： 单细胞分辨率下恶性克隆适应性的非遗传决定因素

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04206-7

文献题目： Multi-omic machine learning predictor of breast cancer therapy response

不想看英文题目： 多组学机器学习预测乳腺癌治疗反应

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04278-5

文献题目： Mapping the temporal and spatial dynamics of the human endometrium in vivo and in vitro

不想看英文题目： 人类子宫内膜在体内和体外的时空动态过程

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00972-2

文献题目： Massive image-based single-cell profiling reveals high levels of circulating platelet aggregates in patients with COVID-19

不想看英文题目： 大量基于图像的单细胞分析揭示了 COVID-19 患者的高水平循环血小板聚集

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27378-2

文献题目： Single cell atlas for 11 non-model mammals, reptiles and birds

不想看英文题目： 11 种非模型哺乳动物、爬行动物和鸟类的单细胞图谱

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27162-2

文献题目： Epigenome-wide association study of serum urate reveals insights into urate co-regulation and the SLC2A9 locus

不想看英文题目： 血清尿酸的全表观基因组关联分析揭示 SLC2A9 基因座与尿酸共调节

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27198-4

文献题目： Meta-analyses identify DNA methylation associated with kidney function and damage

不想看英文题目： 荟萃分析鉴定与肾功能和损伤相关的 DNA 甲基化

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27234-3

文献题目： Improved analyses of GWAS summary statistics by reducing data heterogeneity and errors

不想看英文题目： DENTIST：减少数据异质性和错误率、改进 GWAS 汇总数据的工具

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

总结：

DENTIST 通过观察每个变异位点的 z score 与其周围变异位点的差异，识别 GWAS 汇总数据中的错误以及使用的 LD 参考人群的异质性；
该工具可用于 GWAS 汇总数据的质量控制、FINEMAP、条件和联合分析、LD得分回归；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27438-7

四、工具或资源类介绍

文献题目： Interpretation of network-based integration from multi-omics longitudinal data

不想看英文题目： 利用多组学纵向数据进行基于网络的整合分析

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1200/6457960

文献题目： 3MCor: an integrative web server for metabolome-microbiome-metadata correlation analysis

不想看英文题目： 3MCor：用于代谢组-微生物组-元数据相关性分析的网页界面

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab818

文献题目： miRe2e: a full end-to-end deep model based on Transformers for prediction of pre-miRNAs

不想看英文题目： 用于预测前体 miRNA 的模型

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab823

文献题目： scShaper: an ensemble method for fast and accurate linear trajectory inference from single-cell RNA-seq data

不想看英文题目： scShaper：一种从单细胞 RNA-seq 数据中推断线性轨迹的方法

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab831

致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

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