RA维持期达标式减停生物制剂(DRESS研究)的18个月数据

标签：类风湿关节炎; TNF抑制剂; 达标式减停药物

RA维持期达标式减停生物制剂(DRESS研究): 18个月临床疗效与继续足量应用者相仿

电邮发布日期: 2016-01-14

由于缺乏对常规诊疗有指导意义的高质量临床试验, 长期安全性尚不明确而且药费昂贵的生物制剂应该如何减停, 长久以来困扰着风湿病医生和类风湿关节炎(RA)患者。英国医学期刊(BMJ)于2015年4月发表了荷兰学者进行的一项多中心、开放、随机对照临床试验(代号为DRESS), 首次应用达标治疗的理念对已持续稳定于病情低活动度(LDA)的RA患者实施个体化减停生物制剂, 随访18个月的临床疗效、放射学损伤和用药安全性均与继续足量使用生物制剂的患者无明显差异(van Herwaarden N, et al. BMJ 2015;350:h1389)。

注: BMJ免费提供全文(http://www.bmj.com/content/350/bmj.h1389.long)

DRESS研究采用非劣效设计。共纳入180例RA患者(平均病程为10年), 他们已接受TNF拮抗剂(依那西普或阿达木单抗)足剂量治疗而且维持LDA至少6个月。为了让试验结果能对未来临床实践的适用性最大化,除了禁止入组可能会影响疗效评估的患者之外, 该研究不再设置类似于注册临床试验的严格排除标准。符合入排标准的患者按照2:1比例随机分入TNF拮抗剂优化组(即减停组, n=121)和常规组(即继续足量应用TNF拮抗剂, n=59)。

关于主要观察终点,与既往生物制剂减停研究均不同, DRESS研究首次采用了持续复发率。关于RA病情复发的定义,目前已有多种。荷兰研究者们应用了已经过验证的基于DAS28-CRP的复发定义,即与基线相比, DAS28-CRP增加>1.2, 或DAS28-CRP增加>0.6且当前DAS28-CRP≥3.2。持续复发的定义是复发持续至少12周。短暂的一过性病情复发, 多数不需要调整治疗,或经关节腔注射一次糖皮质激素等所谓“桥治疗”之后即可控制。这种容易控制的一过性复发是任何药物根据病情活动度进行减量时所固有的临床特征, 一般不会对关节功能和生存质量产生显著影响,无需加用其它治疗,也不会导致有明显临床意义的放射学进展, 研究者认为将此归为疗效不算差的治疗策略也是合情合理的。

所谓达标式减停策略,就是每3个月调整一次TNF拮抗剂给药间隔, 如无复发, 6个月后就可以停药。以依那西普为例, 减停方案是每10天一次治疗3个月、每14天一次治疗3个月,然后停用依那西普。在任一时间点,如果病情复发, 允许TNF拮抗剂恢复至上一个有效的给药间隔, 或者重启TNF拮抗剂并遵照说明书治疗。如果重治的疗效仍不理想,研究方案允许患者转用另一种生物制剂或转为传统DMARD联合治疗。复发患者经过上述重治后不再继续尝试优化TNF拮抗剂的给药间隔。常规组与优化组均每3个月评估一次病情。如遇复发, 两组患者均允许用糖皮质激素桥接治疗。所以, 这两组均遵循了RA达标治疗策略, 优化组与常规组明显的不同在于优化组每3个月必须根据病情考虑将TNF拮抗剂减量或停用。

符合方案分析集(PP集)的18个月数据显示, 优化组持续复发率为12%(14/119), 常规组为10%(5/50), 两组差异值的95%可信区间(-12%, 12%)的上限(12%)小于预设的界值(20%,图1)。所以, 已获持续低活动度或临床缓解的RA患者在维持期对TNF拮抗剂应用达标式减停策略的疗效不劣于继续足量治疗的常规组。采用意向性治疗分析(ITT)以及对两种TNF拮抗剂(依那西普和阿达木单抗)进行亚分析, 均得到相似的结果。优化组18个月的短期复发累积发生率显著高于常规组(73% vs 27%, P<0.001)。

图1.主要观察终点分析(18个月持续复发率)

注:Per protocol analyses：符合方案分析集；Intention to treat analysis:意向性治疗分析集；etanercept:依那西普；adalimumab：阿达木单抗；Non-inferiority margin：非劣界值

在18个月随访期间,优化组和常规组的DAS28-CRP平均值均保持在低分值(<2.6), 仅第9个月时优化组出现短暂的加重, DAS28-CRP低活动度达标率和临床缓解达标率均显著低于常规组, 但在第18时两组的LDA和缓解率无显著差异。在各个随访点,两组的关节功能以及生存质量均保持稳定, 两组之间无显著差异。

图2. 18个月随访期间各随访点的DAS28-CRP均值

注: dose reduction：TNF拮抗剂剂量优化组；Usual care：常规剂量组；disease activity：病情活动度

DRESS研究还发现, 随访18个月时,优化组有20％的患者可以完全停用TNF拮抗剂(95%CI: 13%-28%), 43％的患者可以成功拉长TNF拮抗剂用药间隔(95%CI:34%-53%), 而其余患者只能继续足量应用TNF拮抗剂(37%, 95%CI: 28%-46%)。

关于18个月的放射学进展,两组均无一例达到有临床意义的重要改变(ΔTSS>8分), 两组的最小可检测变化(界值为4.1分)也无明显差异。如果以0.5分作为有无放射学进展的界值,则优化组的放射学进展率显著高于常规组(32% vs 15%,图3)。

图3. 优化组与常规组放射学进展概率图

注: SvdH: van der Heijde改良的Sharp评分(用于评估关节放射学损伤); Cummulative probability:累积概率; dose reduction：TNF拮抗剂剂量优化组；Usual care：常规剂量组

18个月随访期间,优化组与常规组的药物安全性无显著差异(表1)。

表1. 药物安全性小结

数据以例数(%)展示。18个月时累积发生:本研究随访期间至少发生1次的患者例数。PET/CT=正电子发射计算机断层扫描。

*: 4例(全为优化组患者)各有2次严重不良事件。

†: 分配至优化组的患者需受邀加入一项子项目,需要接受全身PET/CT检查。这4例患者经扫描发现有关节外异常并需要进行探查性手术。

研究者曾在2014年ACR学术年会上初次报道DRESS研究的药物经济学分析, 结果提示TNF拮抗剂剂量优化组的每例患者每年节约TNF拮抗剂开支约6000欧元(约合7500美元)。

综上所述, 针对已获低活动度或临床缓解的RA患者, 应用达标式减停TNF拮抗剂的策略对疗效的维持,就控制持续复发率而言,不差于继续足量应用者。18个月时, 约有三分之二的患者可以减停TNF拮抗剂。尽管剂量优化组的短期复发率和轻微放射学损伤较明显, 但优化组和常规组患者在关节功能、生存质量、不良事件以及有临床意义的放射学损伤方面并无显著差异。

正如第一作者van Herwaarden博士所称, DRESS研究结果在优化TNF拮抗剂治疗RA方面的影响巨大,如果该治疗策略得以在临床实际应用将大大改善使用这些生物制剂的成本效益。

研究者指出了未来的研究方向,即延长观察期以进一步证实达标式减停策略的非劣性, 期望评价诸如减少不良事件等优效性, 未来也需要探索成功减停药物的预测因子(诸如生物标记、超声等)。